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Grupo PAIDI: BIO336
Proyectos en Marcha
Terapia para las enach y otras enfermedades neurodegenerativas como ataxia de friedreicj, ela, etc.
Drogas potencialmente peligrosas para las enach
Terapia para las enfermedades mitocondriales
Terapia para el sindrome kat6a
Terapia para las miopatias congenitas
mEDICINA DE PRECISIÓN EN LAS ENFERMEDADES RARAS
Las enfermedades raras son aquellas que tienen una baja prevalencia en la población (menos de 5 individuos por cada 10.000 habitantes). Sin embargo, las patologías poco frecuentes afectan a un gran número de personas, ya que según la Organización Mundial de la Salud, existen cerca de 7.000 enfermedades raras que afectan al 7% de la población mundial. En total, se estima que en España existen más de 3 millones de personas con enfermedades poco frecuentes.
Muchos pacientes con enfermedades raras han sufrido las consecuencias de lo que se denomina la odisea diagnóstica, es decir extensas y prolongadas pruebas seriadas y visitas clínicas, a veces durante muchos años, todo con la esperanza de identificar la etiología de su enfermedad. En los últimos años, los esfuerzos realizados en la secuenciación masiva del ADN han tenido éxito en identificar muchos de los genes que participan en estas enfermedades.
Para los pacientes con enfermedades raras, la obtención del diagnóstico genético puede significar el final de la odisea diagnóstica, y el comienzo de otra, la odisea terapéutica. Conocer la variante genética causal puede proporcionar cierta información sobre el riesgo reproductivo para el paciente o los miembros de su familia y puede eliminar algunas incertidumbres pronósticas, pero con frecuencia no proporciona una alternativa terapéutica o preventiva eficaz. Este escenario es especialmente desafiante para la comunidad científica, ya que más del 90% de las enfermedades raras no tienen actualmente un tratamiento efectivo. Este fracaso terapéutico en las enfermedades raras significa que nuevas aproximaciones son necesarias. Nuestro grupo propone que la utilización de las técnicas de la medicina de precisión o personalizada pueden ser una alternativa para encontrar terapias en estas enfermedades.
Para ello proponemos que la utilización de las propias células derivadas de los pacientes puede servir para realizar cribados farmacológicos personalizados. Esta propuesta se basa en la hipótesis de que diferentes mutaciones y la variación genética interindividual pueden contribuir significativamente tanto a la susceptibilidad a las enfermedades como a la respuesta a los tratamientos farmacológicos. El objetivo de la medicina personalizada es maximizar la probabilidad de la eficacia terapéutica y reducir al mínimo el riesgo de toxicidad de los medicamentos para un paciente individual.
Los resultados preliminares de nuestro grupo estudiando una rara enfermedad genética denominada “Neurodegeneración con Acumulación Cerebral de Hierro” (NACH) han demostrado que los fibroblastos derivados de los pacientes pueden reproducir muchas de las alteraciones patológicas que se encuentran en la enfermedad, como la propia acumulación intracelular de hierro. Además, tratamientos específicos con compuestos utilizados en la práctica clínica han sido capaces de eliminar estas alteraciones patológicas. Estos resultados nos animan a proponer nuestro modelo de cribado farmacológico como una forma rápida y fácil de encontrar tratamientos personalizados para los pacientes con NACH y otras enfermedades raras con afectación neurológica.
La extensión en la utilización de las herramientas que proporciona la medicina de precisión en los pacientes con enfermedades raras genéticas que clínicamente manifiesten síndromes autistas y/o epilépticos es uno de los objetivos de nuestro grupo para los próximos años.
La red de microtúbulos apoptóticos durante la fase de ejecución de la apoptosis
Recientemente se ha demostrado que el citoesqueleto de microtúbulos se reorganiza durante la fase de ejecución de la apoptosis formando una red de microtúbulos apoptóticos (AMN, Apoptotic Microtubule Network). La AMN se asocia estrechamente a la membrana plasmática, formando un anillo cortical o “capullo” celular. Concomitantemente, otros componentes del citoesqueleto, como los filamentos de actina y los filamentos intermedios se desorganizan. En estudios previos, nuestro grupo ha demostrado que esta reformación de los microtúbulos ocurre en todas las líneas celulares ensayadas y bajo diferentes estímulos apoptóticos. Nuestra hipótesis de trabajo propone que la AMN desempeña un papel fundamental para mantener la integridad de la membrana plasmática y la morfología celular durante la fase de ejecución de la apoptosis. La disrupción de la AMN tiene como consecuencia que las células apoptóticas entren en necrosis secundaria, se liberen moléculas tóxicas, y puedan afectarse las células vecinas. Por consiguiente, la formación de la AMN en la apoptosis durante el desarrollo y en el organismo adulto es un fenómeno esencial para la homeostasis tisular en los organismos pluricelulares. En el presente proyecto, proponemos generar diferentes modelos que coexpresen actina y tubulina fluorescentes para estudiar in vivo la reorganización de los filamentos de actina y los microtúbulos. En estos modelos estudiaremos las vías de señalización que participan en la formación de la AMN.
La degradación selectiva de mitocondrias (mitofagia) en las enfermedades mitocondriales
Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por alteraciones de la fosforilación oxidativa. Entre estas enfermedades, las deficiencias primarias y secundarias de coenzima Q (CoQ) tienen actualmente una gran relevancia por su alta incidencia, fácil diagnóstico, y eficaz tratamiento. El CoQ es un transportador de electrones en la cadena respiratoria cuya deficiencia provoca alteraciones del transporte electrónico mitocondrial. En el genoma nuclear humano se han identificado 10 genes que participan en la biosíntesis de CoQ (genes COQ). Las mutaciones en estos genes inducen deficiencias primarias de CoQ con diversas manifestaciones clínicas. Las deficiencias secundarias de CoQ se han observado en un amplio espectro de enfermedades que incluyen entre otras, las enfermedades mitocondriales con mutaciones del ADN mitocondrial o el ADN nuclear, las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, la fibromialgia, el envejecimiento, el cáncer, y en pacientes tratados con estatinas. Nuestra hipótesis de trabajo postula que las deficiencias de CoQ en las enfermedades mitocondriales produce una disfunción mitocondrial, un aumento del estrés oxidativo, y la activación de la transición de permeabilidad mitocondrial, que provoca la activación de un programa de degradación selectiva de las mitocondrias disfuncionales por mitofagia. Para demostrar nuestra hipótesis, trabajaremos con fibroblastos derivados de pacientes con enfermedades mitocondriales con deficiencias primarias y secundarias de CoQ, y con modelos animales de enfermedades mitocondriales con deficiencias de CoQ generados por nosotros. Como modelo de deficiencia primaria utilizaremos estirpes de Caenorhabditis elegans con los genes COQ mutados o silenciados mediante RNAi. El conocimiento de los mecanismos moleculares y fisiopatológicos que regulan la mitofagía nos permitirá el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para la eliminación de las mitocondrias disfuncionales en las enfermedades mitocondriales.
