Regulación génica y morfogénesis

¿Cómo puede una única célula diferenciada, el óvulo recién fecundado, dar lugar a un organismo con múltiples tejidos complejos? En el laboratorio estamos interesados en comprender los primeros pasos críticos de este proceso en mamíferos durante el cual la totipotencia embrionaria, definida como la capacidad de dar lugar a todos los tejidos del embrión en desarrollo, se adquiere primero para a continuación perderse rápidamente. La aparición de la totipotencia implica una drástica reprogramación epigenética, transcriptómica y metabólica, que apenas estamos empezando a comprender, y se produce más o menos coincidiendo con la activación transcripcional del genoma cigótico. A continuación, la potencialidad embrionaria se restringe gradualmente, primero con la especificación de los linajes extraembrionarios específicos de los mamíferos, que sustentarán el crecimiento del embrión en el útero, y más tarde mediante la formación de la línea germinal y las tres capas germinales que darán lugar al feto propiamente dicho.

Los procesos que tienen lugar en las primeras fases del desarrollo de los mamíferos, en particular la activación del genoma cigótico y la reprogramación celular que acompaña a la emergencia de la totipotencia, son susceptibles de someter al embrión a un estrés genómico y celular importante. Este es un momento en el que preservar la integridad genómica es crucial, ya que cualquier célula tiene el potencial de contribuir a una gran proporción del embrión y a la línea germinal. Resultados tanto nuestros como de otros demuestran que la regulación de la muerte celular y de las respuestas al daño en el ADN cambia de forma dinámica en las etapas previas a la especificación de los linajes embrionarios, y que en este cambio influyen múltiples factores, como cambios en el splicing alternativo y la regulación mediada por microARNs o la dinámica mitocondrial.

En el laboratorio utilizamos embriones y células madre embrionarias de ratón y una amplia variedad de enfoques experimentales, incluyendo la edición genética, la genómica funcional, la micromanipulación embrionaria y la adquisición de imagen por microscopía confocal, para investigar cómo los mecanismos implicados en la regulación de la integridad genómica y la muerte celular se coordinan con los procesos tempranos del desarrollo, tanto para garantizar la viabilidad y la aptitud del embrión, como para la correcta adquisición de la totipotencia y la determinación del destino celular.

                         
La respuesta al daño en el ADN mediada por ATM (rojo) tras la inducción de lesiones es inferior en embriones de ratón en estadio de 2 células (izquierda) que en estadio de mórula temprana (derecha) (Wyatt, Pernaute et al, 2022).