¿Cómo se acomodan 2 metros de ADN en el núcleo de una célula?
Nuestro laboratorio está interesado en esta interesante, pero a la vez compleja cuestión. En otras palabras, intentamos comprender la regulación génica en el contexto de un genoma en 3D. Utilizando modelos in vivo, pretendemos descifrar cómo se determina y mantiene el destino celular y cómo se codifica esta información en los genomas de vertebrados.
Nuestra metodología emplea técnicas para evaluar las estructuras de cromatina en 3D y de elementos reguladores, así como tecnologías punteras de edición del genoma. Esta combinación de métodos nos permite definir con precisión paisajes reguladores en 3D y evaluar su funcionalidad in vivo.
Nuestros principales intereses de investigación son los siguientes:
1- Organización de la cromatina en 3D
Para activar la expresión génica, los elementos reguladores entran en proximidad física con sus correspondientes promotores, en un proceso denominado "looping". Aunque el proceso de transcripción génica ha sido ampliamente estudiado, aún se desconocen en gran medida los principios de cómo los elementos reguladores forman estos loops para encuentran la diana adecuada, ignorando a veces a otros genes cercanos.
El estudio de la organización tridimensional de los genomas mediante la Captura de la Conformación Cromosómica (3C) y derivados (para una revisión, véase de Wit and de Laat, 2012) reveló que estas asociaciones entre elemento reguladores y promotores suelen estar confinadas dentro de Dominios Topológicamente Asociados (TAD). Estos dominios representan grandes regiones de ADN que contienen loci que interactúan más frecuentemente entre sí que con el resto del genoma (Dixon et al., 2012; Nora et al., 2012). Los TAD muestran un alto grado de solapamiento con los paisajes reguladores en los que los elementos reguladores son capaces de ejercer su influencia. En base a esto, se ha especulado que los TADs representan módulos básicos del genoma que facilitan que los elementos reguladores encuentren sus promotores afines.
Nuestro grupo de investigación fue de los primeros en demostrar que los TAD son estructuras biológicamente relevantes: la alteración de TADs adyacentes puede hacer que el contenido de estas estructuras se mezcle, causando nuevas asociaciones entre elementos reguladores y promotores que de otro modo estarían aislados (Lupiáñez et al., 2015; Bianco et al., 2018). Estas interacciones pueden dar lugar a patrones aberrantes de expresión génica e inducir malformaciones congénitas o cáncer (Lupiáñez et al., 2016; Anania et al., 2020). Además, recientemente hemos demostrado que los cambios en la organización de los TAD también pueden servir como sustrato para la evolución de nuevos fenotipos, como la intersexualidad de las hembras topo (Real et al., 2020) o las aletas agrandadas de las rayas (Marlétaz et al., 2023).
En algunos de nuestros proyectos en curso, tratamos de descifrar los mecanismos de la organización 3D de la cromatina (Anania et al., 2022) y de comprender cómo éstos han evolucionado (Acemel et al., 2023).
2- Determinación del sexo en vertebrados
En vertebrados, tanto los testículos como los ovarios derivan de un órgano precursor común: la gónada bipotencial.
En mamíferos, la determinación del sexo se desencadena mediante la expresión temprana de SRY en la gónada bipotencial XY, o su ausencia en su equivalente XX (para una revisión, véase Capel, 2017). Tras el establecimiento del destino de la gónada, una compleja cascada genética y hormonal induce alteraciones en la identidad celular, en la estructura del tejido y, en última instancia, una serie de cambios anatómicos y de comportamiento en todo el organismo.
Aunque el resultado de la determinación del sexo esta altamente conservado en especies con reproducción sexual, estos mecanismos son asombrosamente plásticos. No existe un iniciador de la diferenciación sexual que sea universal para todas las especies. Las señales iniciales son muy variables y pueden estar controladas por mecanismos genéticos (GSD) o ambientales (ESD), o por una combinación de ambos. Las ventajas evolutivas derivadas de un sistema con tanta plasticidad no son realmente conocidas, pero podrían estar relacionadas con un cierto grado de variabilidad fenotípica en los diferentes sexos, que puede ser altamente adaptativa en determinados ambientes.
En algunos de nuestros proyectos en curso, pretendemos comprender las bases moleculares de la plasticidad evolutiva de la determinación del sexo. Para este fin, estamos evaluando y comparando el proceso de determinación del sexo en una amplia gama de especies de vertebrados, con el fin de identificar las fuentes de variación genómica y reguladora. Estamos particularmente interesados en evaluar el papel potencial de la organización tridimensional de la cromatina organization (Mota-Gómez et al., 2022), y en identificar nuevos reguladores de la determinación del sexo (Hurtado et al., 2023).
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