News and outreach
scientific advancesBack
La aparición de apéndices en vertebrados fue posible por un cambio en la organización 3D del genoma
published on 16/02/2016
El genoma es una cadena muy larga de ADN que tiene que plegarse en el espacio tridimensional de una forma muy precisa para poder ajustarse al tamaño del para núcleo de las células. Recientemente se ha visto además que esa organización 3D del genoma es crítico para la correcta activación de los genes. Científicos del CSIC y de la Universidad Pablo de Olavide, en colaboración con un grupo Francés, han demostrado que la región del genoma que contiene los genes Hox, los cuales son esenciales para la formación de múltiples estructuras de los animales, ha sufrido un cambio en su estructura 3D en la transición de invertebrados a vertebrados que ha sido fundamental para el correcto desarrollo de las extremidades.
Todos los animales se construyen, en gran medida, con el mismo conjunto de genes. Lo que hace unos animales diferentes a otros es cuando, cuanto y donde se encienden esos genes. Esto de pende de regiones reguladoras que actúan como interruptores que encienden y apagan los genes. De hecho la cantidad de ADN que contiene genes es muy pequeña, entre el 2-5% del genoma. El resto alberga una ingente cantidad de dichos interruptores que controlan de forma muy precisa la activación de los todos genes en diferentes tejidos y órganos a lo largo de la vida de los animales. Estos interruptores se distribuyen en la vecindad genómica de los genes que controlan, ocupando a veces grandes regiones genómicas. El ADN lineal encontramos así un gen, muchas regiones reguladoras, otro gen, más regiones reguladoras, y así sucesivamente. ¿Como se organiza entonces el genoma para que las regiones reguladoras de un gen con enciendan o apaguen al gen vecino? Este problema se ha resuelto en la evolución generando compartimentos separados para cada gen y el conjunto de sus regiones reguladoras. Dichos compartimentos son similares a los ovillos que se forman en un hilo de lana. Un hilo de lana sería el ADN, que va formando pequeños ovillos ligados por un segmento que los conecta. Cada ovillo sería un territorio donde un gen tendría plegado en su proximidad sus interruptores, todo ello separado del siguiente bloque compuesto de otro gen con sus elementos reguladores, y así a lo largo de toda la cadena de ADN.
Los genes Hox son fundamentales para la construcción de todos los animales. Así, por ejemplo, se requieren para establecer el eje desde la cabeza a la cola y también para formar las extremidades. En el genoma están formando un complejo en los cuales los distintos genes se disponen en tándem, unos detrás de otro. A ambos lados del complejo Hox existe una amplia región genómica repleta de elementos reguladores necesarios para controlar la activación de estos genes de forma muy precisa. Para la correcta formación de las extremidades, es esencial que los elementos reguladores que están un lado del genoma solo enciendan los genes Hox de ese lado, mientras que los interruptores al lado contrario del complejo Hox, solo deben controlar a sus genes más cercanos. Puesto que los genes Hox están todos muy juntos, unos pegados a otros, en vertebrados, el complejo Hox esta partido en dos compartimentos (ovillos) diferentes, uno con los genes de un lado y todo los elementos reguladores localizados en ese lado del genoma, y otro similar en el otro lado del complejo.
El grupo del profesor Gómez Skarmeta del CSIC y la Universidad Pablo de Olavide (UPO), junto con el grupo de biología computacional del Dr. Damien Devos de la UPO y el grupo del Dr. Hector Escivá de la estación marina de Bayuls en Francia, han demostrado que dicha organización 3D del complejo Hox es una innovación evolutiva de vertebrados. Mediante técnicas genómicas, ensayos de transgénesis en peces y modelos computacionales, este equipo ha demostrado que el complejo Hox de Amphioxus, un cefalocordado marino parecido a un gusano, que sin embargo es el animal invertebrado vivo más parecido al ancestro de todos los vertebrados, carece de esa división tridimensional en dos compartimentos. De hecho, el complejo Hox de dicho organismo esta organizado en un único compartimento que contiene todos los genes y una extensa región a un lado del genoma rica en elementos reguladoras. Esto nos ha permitido postular una hipótesis según la cual, en la transición entre invertebrados y vertebrados, la aparición de numerosas regiones reguladoras al otro lado del complejo tuvo lugar en paralelo con la partición del complejo en dos compartimentos, para evitar que dichas regiones nuevas afectaran a los genes del otro lado del complejo.
Nuestro trabajo evidencia la importancia de la co-evolución de información reguladora y organización tridimensional del genoma.
Es evidente que la alteración de esta subdivisión en compartimentos de la cromatina en dominios tridimensionales, en gran medida, puede ser fuente de graves patologías. De hecho, estudios recientes han demostrado como la fusión de dos compartimentos puede causar diferentes malformaciones al activarse determinados genes con interruptores de un compartimento vecino.
Después de conocer todos los genes humanos, toco identificar sus interruptores. Ahora toca estudiar en profundidad como se organiza en el espacio tridimensional toda esta información reguladora en el genoma. Por desgracia para nosotros, y beneficio de otros, cada uno de estos pasos de gigante en el conocimiento de como se construye un ser humano, la lectura del genoma, la identificación del epigenoma (regiones reguladoras) y ahora el estudio de estructura 3D del genoma, han estado y siguen estando liderados por otros gobiernos que reconocen estos problemas como importantes para el conocimiento y la salud humana. Mientras dichos gobiernos invierten cantidades importantes de dinero público y privado apostando por conocimiento del futuro, nosotros, con menguantes y limitados presupuesto en ciencia, y cada vez menos capital humano, no desfalleceremos e intentaremos seguir haciendo nuestras pequeñas aportaciones.
Rafael D Acemel, Juan J Tena, Ibai Irastorza, Ferdinand Marlétaz, Carlos Gómez-Marín, Elisa de la Calle-Mustienes, Stéphanie Bertrand, Sergio G Diaz, Daniel Aldea, Jean-Marc Aury, Sophie Mangenot, Peter W H Holland, Damien P Devos, Ignacio Maeso, Hector Escrivá & José Luis Gómez-Skarmeta. A single three-dimensional chromatin compartment in amphioxus indicates a stepwise evolution of vertebrate Hox bimodal regulation. Nature Genetics. DOI: 10.1038/ng.3497
Todos los animales se construyen, en gran medida, con el mismo conjunto de genes. Lo que hace unos animales diferentes a otros es cuando, cuanto y donde se encienden esos genes. Esto de pende de regiones reguladoras que actúan como interruptores que encienden y apagan los genes. De hecho la cantidad de ADN que contiene genes es muy pequeña, entre el 2-5% del genoma. El resto alberga una ingente cantidad de dichos interruptores que controlan de forma muy precisa la activación de los todos genes en diferentes tejidos y órganos a lo largo de la vida de los animales. Estos interruptores se distribuyen en la vecindad genómica de los genes que controlan, ocupando a veces grandes regiones genómicas. El ADN lineal encontramos así un gen, muchas regiones reguladoras, otro gen, más regiones reguladoras, y así sucesivamente. ¿Como se organiza entonces el genoma para que las regiones reguladoras de un gen con enciendan o apaguen al gen vecino? Este problema se ha resuelto en la evolución generando compartimentos separados para cada gen y el conjunto de sus regiones reguladoras. Dichos compartimentos son similares a los ovillos que se forman en un hilo de lana. Un hilo de lana sería el ADN, que va formando pequeños ovillos ligados por un segmento que los conecta. Cada ovillo sería un territorio donde un gen tendría plegado en su proximidad sus interruptores, todo ello separado del siguiente bloque compuesto de otro gen con sus elementos reguladores, y así a lo largo de toda la cadena de ADN.
Los genes Hox son fundamentales para la construcción de todos los animales. Así, por ejemplo, se requieren para establecer el eje desde la cabeza a la cola y también para formar las extremidades. En el genoma están formando un complejo en los cuales los distintos genes se disponen en tándem, unos detrás de otro. A ambos lados del complejo Hox existe una amplia región genómica repleta de elementos reguladores necesarios para controlar la activación de estos genes de forma muy precisa. Para la correcta formación de las extremidades, es esencial que los elementos reguladores que están un lado del genoma solo enciendan los genes Hox de ese lado, mientras que los interruptores al lado contrario del complejo Hox, solo deben controlar a sus genes más cercanos. Puesto que los genes Hox están todos muy juntos, unos pegados a otros, en vertebrados, el complejo Hox esta partido en dos compartimentos (ovillos) diferentes, uno con los genes de un lado y todo los elementos reguladores localizados en ese lado del genoma, y otro similar en el otro lado del complejo.
El grupo del profesor Gómez Skarmeta del CSIC y la Universidad Pablo de Olavide (UPO), junto con el grupo de biología computacional del Dr. Damien Devos de la UPO y el grupo del Dr. Hector Escivá de la estación marina de Bayuls en Francia, han demostrado que dicha organización 3D del complejo Hox es una innovación evolutiva de vertebrados. Mediante técnicas genómicas, ensayos de transgénesis en peces y modelos computacionales, este equipo ha demostrado que el complejo Hox de Amphioxus, un cefalocordado marino parecido a un gusano, que sin embargo es el animal invertebrado vivo más parecido al ancestro de todos los vertebrados, carece de esa división tridimensional en dos compartimentos. De hecho, el complejo Hox de dicho organismo esta organizado en un único compartimento que contiene todos los genes y una extensa región a un lado del genoma rica en elementos reguladoras. Esto nos ha permitido postular una hipótesis según la cual, en la transición entre invertebrados y vertebrados, la aparición de numerosas regiones reguladoras al otro lado del complejo tuvo lugar en paralelo con la partición del complejo en dos compartimentos, para evitar que dichas regiones nuevas afectaran a los genes del otro lado del complejo.
Nuestro trabajo evidencia la importancia de la co-evolución de información reguladora y organización tridimensional del genoma.
Es evidente que la alteración de esta subdivisión en compartimentos de la cromatina en dominios tridimensionales, en gran medida, puede ser fuente de graves patologías. De hecho, estudios recientes han demostrado como la fusión de dos compartimentos puede causar diferentes malformaciones al activarse determinados genes con interruptores de un compartimento vecino.
Después de conocer todos los genes humanos, toco identificar sus interruptores. Ahora toca estudiar en profundidad como se organiza en el espacio tridimensional toda esta información reguladora en el genoma. Por desgracia para nosotros, y beneficio de otros, cada uno de estos pasos de gigante en el conocimiento de como se construye un ser humano, la lectura del genoma, la identificación del epigenoma (regiones reguladoras) y ahora el estudio de estructura 3D del genoma, han estado y siguen estando liderados por otros gobiernos que reconocen estos problemas como importantes para el conocimiento y la salud humana. Mientras dichos gobiernos invierten cantidades importantes de dinero público y privado apostando por conocimiento del futuro, nosotros, con menguantes y limitados presupuesto en ciencia, y cada vez menos capital humano, no desfalleceremos e intentaremos seguir haciendo nuestras pequeñas aportaciones.
Rafael D Acemel, Juan J Tena, Ibai Irastorza, Ferdinand Marlétaz, Carlos Gómez-Marín, Elisa de la Calle-Mustienes, Stéphanie Bertrand, Sergio G Diaz, Daniel Aldea, Jean-Marc Aury, Sophie Mangenot, Peter W H Holland, Damien P Devos, Ignacio Maeso, Hector Escrivá & José Luis Gómez-Skarmeta. A single three-dimensional chromatin compartment in amphioxus indicates a stepwise evolution of vertebrate Hox bimodal regulation. Nature Genetics. DOI: 10.1038/ng.3497
