Regulación génica y morfogénesis

Estudio del establecimiento de la polaridad celular y su relación con señalización.

Resumen

El objetivo de mi laboratorio es entender cómo la polaridad celular influye en el comportamiento celular y en la morfogénesis del organismo. Todas las células están, en cierta medida, polarizadas, lo cual implica una distribución asimétrica de moléculas y orgánulos, generando distintos dominios funcionales que varían según el tipo celular. Para generar esta polaridad y mantenerla existen determinantes de polaridad, encargados de marcar los distintos dominios funcionales; proteínas de tráfico celular, encargadas del movimiento de proteínas, lípidos,… entre los distintos dominios; y los reguladores del citoesqueleto, sobre el que se genera estos dominios y se mueven las distintas moléculas. La polaridad tiene una influencia fundamental en la morfogénesis, no sólo controla la homeostasis celular, si no que durante el desarrollo coordina los movimiento y cambios de forma necesarios para que las células se integren en tejidos y la organogénesis se desarrolle correctamente. Del control de esta polaridad celular se encargan las mismas vías de señalización que controlan la morfogénesis. Sin embargo, este control no es unidireccional, ya que la propia polaridad de la célula es capaz de modular la señalización, mediando el control espacial de la secreción de ligandos, la localización de sus receptores en el tejido o reclutando o secuestrando componentes de las vías de señalización. Mi grupo ha ayudado a esclarecer cómo el determinante de polaridad aPKC establece y mantiene la polaridad celular en Drosophila melanogaster, así como contribuido a explicar cómo la polaridad epitelial regula la vía de señalización JAK/STAT en el epitelio de Drosophila. Por otro lado, hemos descrito un nuevo vínculo entre polaridad y tráfico celular a nivel de reciclaje de aPKC por el complejo Nuf-Rab11, proceso imprescindible para mantener la homeostasis epitelial.

                                     
Figura. Esquema de una célula epitelial con los principales complejos de polaridad. A) Células epiteliales de un embrión de Drosophila mostrando la localización del determinante de polaridad apical aPKC y la proteína basolateral Scribble. B) En condiciones silvestres (WT) aPKC se localiza en la zona apical mientras que Scrib es basolateral. La expresión de una forma dominante negativa (CAAXDN) de aPKC afecta la polaridad apical reposicionando Scribble en apical. C-D) La eliminación de aPKC interfiere con la polaridad epitelial afectando a la morfogénesis de estructuras como, por ejemplo, el ala de Drosophila.


Recientemente hemos demostrado una nueva función conservada de la RhoGAP Cv-c de Drosophila y su ortóloga humana DLC3 para la correcta organización de los testículos. Hemos demostrado que mutaciones en Cv-c similares a variantes de DLC3 asociadas en pacientes humanos con disgénesis testicular afectan a la correcta organización de los testículos impidiendo que las células mesodérmicas retengan a las células germinales dentro del testículo.

 
                                                
Figura. La formación de los testículos de Drosophila y vertebrados tienen características comunes, como, por ejemplo, la asociación de las células somáticas con las células germinales (verde) que, al final de la embriogénesis, dará lugar al testículo donde las células mesodérmicas dan soporte y señalizan a las germinales quedando rodeado el testículo de una capa de matriz extracelular (blanco, izquierda). En los mutantes de la RhoGAP cv-c esta asociación no se mantiene y la gónada se rompe, dejando escapar a las células germinales (derecha). En humanos DLC3, el ortólogo a cv-c, está involucrado en la formación de los testículos durante la embriogénesis y su mutación produce disgénesis de tipo 46X,Y.


Nuestra investigación actual combina técnicas de biología molecular y celular con la genética en Drosophila melanogaster para: por un lado, estudiar la interconexión del tráfico celular con el establecimiento y el mantenimiento de la polaridad celular; y, por otro, entender cómo la polaridad de la célula afecta la organogénesis.