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Grupos de investigación

Biología celular y Biotecnología

Dr Jose Antonio Sánchez-Alcazar. UPO
LA MUERTE CELULAR EN EL DESARROLLO Y LA ENFERMEDAD
Dr Jose Antonio Sánchez-Alcazar. UPO
Principal Investigator

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Resumen

Grupo PAIDI: BIO336  

La red de microtúbulos apoptóticos durante la  fase de ejecución de la apoptosis

Recientemente se ha demostrado que el citoesqueleto de microtúbulos se reorganiza durante la fase de ejecución de la apoptosis formando una red de microtúbulos apoptóticos (AMN, Apoptotic Microtubule Network). La AMN se asocia estrechamente a la membrana plasmática, formando un anillo cortical o “capullo” celular. Concomitantemente, otros componentes del citoesqueleto, como los  filamentos de actina y los filamentos intermedios se desorganizan. En estudios previos, nuestro grupo ha demostrado que esta reformación de los microtúbulos ocurre en todas las líneas celulares ensayadas y bajo diferentes estímulos apoptóticos. Nuestra hipótesis de trabajo propone que la AMN desempeña un papel fundamental para mantener la integridad de la membrana plasmática y la morfología celular durante la fase de ejecución de la apoptosis. La disrupción de la AMN tiene como consecuencia que las células apoptóticas entren en necrosis secundaria, se liberen moléculas tóxicas, y puedan afectarse las células vecinas. Por consiguiente, la formación de la AMN en la apoptosis durante el desarrollo y en el organismo adulto es un fenómeno esencial para la homeostasis tisular en los organismos pluricelulares. En el presente proyecto, proponemos generar diferentes modelos que coexpresen actina y tubulina fluorescentes para estudiar in vivo la reorganización de los filamentos de actina y los microtúbulos. En estos modelos estudiaremos las vías de señalización que participan en la formación de la AMN.


La degradación selectiva de mitocondrias (mitofagia) en las enfermedades mitocondriales

Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por alteraciones de la fosforilación oxidativa. Entre estas enfermedades, las deficiencias primarias y secundarias de coenzima Q (CoQ) tienen actualmente una gran relevancia por su alta incidencia, fácil diagnóstico, y eficaz tratamiento. El CoQ es un transportador de electrones en la cadena respiratoria cuya deficiencia provoca alteraciones del transporte electrónico mitocondrial. En el genoma nuclear humano se han identificado 10 genes que participan en la biosíntesis de CoQ (genes COQ). Las mutaciones en estos genes inducen deficiencias primarias de CoQ con diversas manifestaciones clínicas. Las deficiencias secundarias de CoQ se han observado en un amplio espectro de enfermedades que incluyen entre otras, las enfermedades mitocondriales con mutaciones del ADN mitocondrial o el ADN nuclear, las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, la fibromialgia, el envejecimiento, el cáncer, y en pacientes tratados con estatinas.  Nuestra hipótesis de trabajo postula que las deficiencias de CoQ en las enfermedades mitocondriales produce una disfunción  mitocondrial, un  aumento del estrés oxidativo, y la activación de la transición de permeabilidad mitocondrial, que provoca la activación de un programa de degradación selectiva de las mitocondrias disfuncionales por mitofagia. Para demostrar nuestra hipótesis, trabajaremos con fibroblastos derivados de pacientes con enfermedades mitocondriales con deficiencias primarias y secundarias de CoQ, y con modelos animales de enfermedades mitocondriales con deficiencias de CoQ generados por nosotros. Como modelo de deficiencia primaria utilizaremos estirpes de Caenorhabditis elegans con los genes COQ mutados o silenciados mediante RNAi. El conocimiento de los mecanismos moleculares y fisiopatológicos que regulan la mitofagía nos permitirá el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para la eliminación de las mitocondrias disfuncionales en las enfermedades mitocondriales.