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Grupos de investigación

Biología celular y Biotecnología

Dr María José Sánchez Sanz. CSIC
Desarrollo del sistema hemato-vascular y células madre
Dr María José Sánchez Sanz. CSIC
Principal Investigator

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Resumen



El interés general de nuestro grupo es entender los procesos involucrados en la formación, diferenciación y homeostasis de las células del sistema sanguíneo durante el desarrollo. Estudiamos la relación ontogénica e interacción funcional entre las células de sangre y el endotelio vascular; analizamos el papel de Notch1 en la diferenciación hemato-vascular y exploramos la dinámica de injerto y repoblación vascular en modelos de trasplantes de progenitores en recién nacidos. Estos estudios emplean el ratón como modelo experimental junto con una combinación de técnicas de manipulación genética, cultivo celular, citometría de flujo, análisis de imagen y trasplantes.
Los estudios sobre la generación de las células sanguíneas o hematopoyesis, tienen un impacto directo en una aplicación médica con demostrado beneficio en salud: el trasplante de células madre de la sangre. Nuestros estudios podrían ayudar al mejor entendimiento de las propiedades de las células madre hematopoyéticas durante el desarrollo; al descubrimiento de factores para su expansión ex vivo; y a la identificación de progenitores vasculares trasplantables.



Objetivos: En trasplantes, los progenitores hematopoyéticos fetales, presentan una capacidad de injerto de células de sangre superior a la de progenitores derivados de la medula ósea de adultos. Nuestro grupo ha demostrado que las células de hígado fetal también poseen un gran potencial de injerto vascular endotelial. Empleando células donantes de animales transgénicos para el vector de expresión hemato/vascular, SCL-3'Enh, con el gen testigo PLAP (fosfatasa alcalina de placenta de humano), SCL-3'Enh-PLAP, hemos generado quimeras vasculares trasplantando en receptores recién nacidos. El análisis a largo plazo revela contribución vascular en hígado, riñón y corazón. Mas recientemente, empleando separación celular por FACS, ensayos in vitro de diferenciación vascular y hematopoyética y trasplantes a largo plazo, hemos caracterizado diferentes poblaciones y sugerido una jerarquía de linaje hemato/vascular propia del hígado fetal.
Así mismo, hemos determinado empleando el modelo de repoblación vascular hepática, que los injertos endoteliales derivados del donante fetal crecen y se estabilizan a largo plazo, inducen proliferación de hepatocitos endógenos y se producen sin necesidad de condicionamiento químico del receptor, permitiendo la generación de quimeras vasculares órgano especificas fisiológicas.
El otro foco del laboratorio se centra en investigar el diferente papel que la señalización de notch tienen en células madre hematopoyéticas procedentes de estadios fetal, neonatal y adulto. En animales transgénicos para una forma activa de Notch1, bajo la regulación del enhancer hemato/vascular SCL, se han estudiado diferentes parámetros en células madre hematopoyéticas así como su capacidad de anidamiento, proliferación, diferenciación y regulación de genes relacionados con Notch. Hemos determinado que, aunque las células madre expresan Notch1 en todos los estadios de desarrollo, las células fetales y de recién nacido son refractarias a la presencia de la forma activa NIC, poniendo de manifiesto la heterogeneidad de células madre hematopoyéticas. Actualmente estamos estudiando el efecto de la depleción condicional de Notch1 en células de hígado fetal.

A través de la disección detallada y comparativa de poblaciones hemato-vasculares en el hígado fetal y de los mecanismos que intervienen en diferenciación y capacidad de injerto, esperamos llegar a entender los diferentes niveles de interacción de las poblaciones endoteliales y células madre hematopoyéticas. También queremos continuar desarrollando el modelo de quimeras vasculares, focalizado en el hígado, con el fin de determinar el papel de la vasculatura y las células hematopoyéticas en la organogénesis postnatal.