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Grupos de investigación

Biología celular y Biotecnología

Gloria Brea Calvo
Fisiopatología de las deficiencias de CoQ causadas por mutaciones en COQ4
Gloria Brea Calvo
Researcher associated to Dr Plácido Navas Lloret. UPO

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Resumen

Las deficiencias de Coenzima Q (CoQ) son un grupo de enfermedades raras que se caracterizan por niveles reducidos de esta molécula, un lípido esencial para la producción de energía a través de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. En la cadena de transporte de electrones el CoQ es un eslabón esencial que transfiere electrones desde los complejos I o II al III. Además, recibe electrones de otras deshidrogenasas, participando así en funciones muy variadas como la síntesis de pirimidinas o el metabolismo del ácido sulfídrico.

El CoQ es sintetizado endógenamente por un grupo de 12 genes, al menos en la levadura, donde se ha realizado la mayor parte del trabajo. En humanos, se han identificado ortólogos para casi todos estos genes (genes COQ), aunque aún desconocemos la función de algunos de ellos. La biosíntesis comienza extramitocondrialmente a través de la vía del mevalonato, que es común a la síntesis de colesterol y de dolicol, y desde tirosina o fenilalanina que son precursores de la cabeza. Una vez que la cabeza y la cola están unidas, aquella sufre una serie de modificaciones secuenciales. En levadura se ha establecido la existencia de un complejo biosintético en la membrana mitocondrial interna, pero en humanos aún no está completamente demostrada su existencia ni su regulación.

Las deficiencias de CoQ provocadas por mutaciones en los genes COQ son conocidas como deficiencias primarias. Otras patologías no directamente relacionadas con mutaciones en estos genes pueden presentar también descensos en los niveles de CoQ y a éstas se les llama deficiencias secundarias.

Las deficiencias primarias de CoQ se caracterizan por una amplia variedad de síntomas, resultando muy difícil de establecer la correlación genotipo-fenotipo. En el conocimiento de la patología, esta dificultad se suma al bajo número de pacientes identificados.

Nosotras estamos interesadas en el conocimiento de la función y patogénesis de las mutaciones en COQ4, unos de los genes participantes en la biosíntesis de CoQ, cuya función aún se desconoce. En 2015 describimos los primeros 5 pacientes con variantes patogénicas de este gen y desde entonces se han publicado 7 pacientes más. Las mutaciones en COQ4 son especialmente graves, siendo una patología letal en la mayor parte de los casos en las primeras horas o semanas tras el nacimiento.

Para estudiar estas deficiencias contamos con fibroblastos de pacientes y líneas celulares knock out en COQ4 generadas mediante CRSPR/Cas9. Nuestros últimos resultados indican que COQ4 podría tener una doble función relacionada, por un lado, con la síntesis de CoQ y por otro con la coordinación de la síntesis de esta molécula y la expresión de las subunidades de la cadena respiratoria codificadas por el ADN mitocondrial.